Nuestro cuerpo alberga muchos microorganismos diferentes, como bacterias, virus, hongos y células extrañas. El estudio de los microbios se disparó con los recientes avances en los sistemas microelectromecánicos (MEMS) y, en concreto, en la microelectrónica. Pero, ¿no son malos los microbios?
Técnicamente, son objetos extraños y superan en cantidad a nuestras células, pero la mayoría son por completo inofensivos, y algunos, de hecho, fundamentales para las funciones corporales normales. Nuestro microbioma cambia a diario, a medida que variamos cosas como la dieta, la ingesta de fármacos, el estrés y otros factores ambientales, pero empecemos por el principio del análisis del microbioma y cómo la electrónica ha “estimulado“ la investigación fisiológica y ha superado nuestra comprensión de la anatomía humana.
Breve reseña de la electrónica implantable
La electrónica implantable existe desde hace más de seis décadas. La primera aplicación se remonta a unos años después de la invención del transistor y el establecimiento de las señales de radio de frecuencia modulada (FM). En 1959, Mackay Noller y otros desarrollaron y probaron transmisores de radio que proporcionaban información fisiológica desde el interior del cuerpo humano, principalmente el tracto gastrointestinal. Poco después, otros investigadores incorporaron unidades de biotelemetría para medir e informar sobre el bioma humano en diversas cavidades del cuerpo sin alterar los parámetros fisiológicos y por medio de la optimización de las técnicas de detección y la transmisión de datos. La primera gran generación de biotelemetría implantable (y que se podía tragar), en la década de 1960, informó parámetros cardiovasculares (electrocardiograma [ECG], presión arterial y flujo), respiratorios (oxígeno y temperatura), neurofisiológicos (actividad nerviosa) y gastrointestinales (presión, pH y temperatura). La figura 1 muestra un par de circuitos de telemetría de los años 60.
Figura 1: ejemplos de sistemas de telemetría implantables de la década de 1960: a) Oscilador de bloqueo Mackay y b) Unidad de telemetría de diodos Ko-Tunnel (la imagen es cortesía del artículo ”Early History and Challenges of Implantable Electronics”, de Wen H. Ko).
A fines de los 70, la tecnología de la biotelemetría había progresado a la velocidad de un cohete con aplicaciones más avanzadas y a largo plazo que iban desde marcapasos, estimuladores nerviosos, dispensadores de insulina e incluso aplicaciones de medicina deportiva, como la monitorización de la presión intracraneal (ICP). La figura 2 muestra un sistema sin baterías que irradia una frecuencia proporcional a la presión craneal circundante que se utiliza para el análisis de traumatismos craneales.
Figura 2: sistema de telemetría de la presión intracraneal que se utiliza para el análisis de los traumatismos craneales (la imagen es cortesía del documento técnico “The Advantages of Short Range Telemetry though intact skin for Physiological Measurements in both Animals and Man“, de T. B. Fryer).
El mundo actual del análisis del microbioma humano cuenta con dispositivos electrónicos y tecnología muy sofisticados, así que vamos a analizar algunos de los desarrollos y aplicaciones más recientes.
La tecnología MEMS y sus aplicaciones en el microbioma
El órgano en un chip es una tecnología relativamente nueva que utiliza una combinación de microfluidos, sistemas microelectromecánicos biomédicos (o bioMEMS) y biomateriales para imitar y simular sistemas de órganos de varios niveles en una mesa de laboratorio. Esto permite realizar estudios reales in vitro, como pruebas de medicamentos o investigación de enfermedades, mientras se desarrollan útiles dispositivos implantables de soporte de funciones. Las funciones del cerebro, el hígado, el corazón, el riñón, el pulmón y el intestino se han implementado con éxito en una plataforma de chips y se han integrado varios tipos de dispositivos electrónicos.
Muchos dispositivos de ”órgano en un chip” incorporan microsensores (o sensores MEMS) que ayudan a transducir cosas como el pH, la temperatura, la presión/fuerza, la aceleración, la humedad, el sonido/la vibración, los campos magnéticos y otros parámetros biológicos o químicos en una señal eléctrica. Estos microsensores casi siempre incluyen un elemento mecánico (como un diafragma o un voladizo) integrado con otros componentes microelectrónicos en un factor de forma muy pequeño, pero generalmente requieren algún tipo de procesamiento de señales y calibración o compensación para interconectarse con él. Los sensores capacitivos son una de las técnicas de detección más comunes que se utilizan en los dispositivos MEMS y suelen tener un alcance muy reducido. Existen muchas formas de convertir una capacitancia variable en una señal medible, como un oscilador o un puente. En la figura 3 se muestran algunos ejemplos de estas interfaces analógicas.
Figura 3: métodos para la medición de los cambios de capacidad: (A) medición en puente, (B) y (C) medición de tensión de corriente: simple/diferencial, (D) medición de frecuencia y (E) medición de tiempo (la imagen es cortesía del libro “Sensors for Mechatronics“ (segunda Edición), de Paul Regtien y Edwin Dertien).
Muchos sensores digitales MEMS tienen estas interfaces integradas dentro del dispositivo y proporcionan una interfaz más sencilla, como una salida analógica de nivel TTL o un bus en serie como I2C o SPI. Tanto si se utiliza en un dispositivo implantable, como en ”un órgano en un chip” o en otras industrias no médicas, la tecnología y la investigación MEMS siguen floreciendo a medida que mejoramos nuestra capacidad de fabricar y micromecanizar la electromecánica a escala microscópica. En Arrow Electronics se pueden encontrar muchos dispositivos MEMS, como sensores de flujo, temperatura, humedad y movimiento.
Desafíos asociados a la implantación de la electrónica y al diseño de la bioelectromecánica
Implantar o interconectar un dispositivo electrónico en el cuerpo humano plantea muchas dificultades, como: minimizar el tamaño, el peso y el consumo de energía, y al mismo tiempo proteger los circuitos del entorno hostil y húmedo. Y, sobre todo, el dispositivo debe ser seguro y confiable.
Comencemos por el tamaño. ¿Cómo hacer que algo sea lo más pequeño posible sin sacrificar el rendimiento? Ayuda tener un proceso de diseño que permita a los ingenieros mecánicos y eléctricos colaborar de manera muy estrecha en la optimización del paquete y la disposición mecánica, y los sistemas CAD actuales han progresado a pasos agigantados respecto a las metodologías de diseño históricas al permitir una visualización completa antes de que se produzca cualquier hardware.
Pero la confiabilidad también es importante. Muchos componentes electrónicos implantados y de bioMEMS se sellan herméticamente mediante un proceso llamado “encapsulado“, que crea una barrera gelatinosa endurecida entre los componentes y la carcasa. Según la clasificación del dispositivo médico (los dispositivos implantables suelen ser de clase III, la clase de mayor riesgo), ciertas normas IEC exigirán que se sometan a pruebas con rigurosos protocolos de seguridad y requerirán funciones de respaldo y redundancias.
Y, por último, la optimización de la energía (sobre todo en estos aparatos implantables) ha sido una batalla constante para los ingenieros. Nos gustaría pensar que podemos aprovechar la fuente de energía del núcleo del reactor de arco de Iron Man, pero en su lugar, utilizamos pequeñas baterías, supercapacitores, técnicas de recolección de energía y características de bajo consumo altamente optimizadas de los componentes. La recolección de energía in vivo (IVEH) ha sido un área de exploración reciente que utiliza los efectos piezoeléctricos y triboeléctricos, el potencial endococlear, las celdas de biocombustible y la luz, para brindar formas de carga lenta destinadas a las baterías o los capacitores. En 2014, un equipo de investigación de Corea desarrolló un marcapasos que se alimenta completamente de material piezoeléctrico flexible, llamado “nanogenerador“. Véase en la figura 4 una ilustración del circuito de alimentación de este marcapasos.
Figura 4: marcapasos cardíaco artificial que utiliza energía eléctrica de material piezoeléctrico flexible (la imagen es cortesía del documento técnico “Self-powered cardiac pacemaker enabled by flexible single crystalline PMN-PT piezoelectric energy harvester“, de Geon-Tae Hwang y el equipo de KAIST).
Ejemplos de productos implantables, microbioma en un chip y bioMEMS
Ya hablamos de la evolución de los microsensores/la microelectrónica y de cómo se han utilizado en el microbioma humano y en órganos simulados, pero ahora vamos a verlos en acción.
La empresa francesa Biomillenia, en colaboración con la plataforma de bioinformática microbiana de QIAGEN, ha desarrollado una plataforma de chip de microfluidos basada en gotas que se utiliza para cultivar y analizar microbios, y especies bacterianas a un nivel incomparable. Su plataforma puede detectar hasta 100 millones de microbios en tres días, mientras que los métodos tradicionales tardarían hasta tres años y requerirían un volumen mucho mayor para el análisis.
En la Universidad de Tufts, Fiorenzo Omenetto ha estudiado cómo utilizar la seda con una matriz LED como dispositivo disoluble e implantable para indicar la concentración en la sangre de biomarcadores, como la insulina. La idea es que la seda mantenga la matriz LED/transistores en su sitio, y que luego utilice anticuerpos o enzimas para detectar biomarcadores o marcadores de enfermedades, y que finalmente se disuelva y deje atrás la electrónica de silicio sin necesidad de cirugía para su extracción.
El sistema CardioMEMS HF (visto en la figura 5) de Abbott es un dispositivo implantable que utiliza la tecnología MEMS y que monitorea, de manera proactiva, la presión arterial y transmite de modo inalámbrico a una unidad base para la lectura del paciente, lo que permite reducir los fallos cardíacos y dar indicaciones antes de que aparezcan los síntomas. También abre opciones para la telemedicina y la personalización de los planes de tratamiento de los pacientes en función de las mediciones producidas por el dispositivo.
Figura 5: dispositivo CardioMEMS de Abbott que monitorea y transmite de manera proactiva los datos de la presión arterial (imagen: Abbott).
Biolinq ha implementado un dispositivo de micromatriz (se puede ver en la figura 6) que evalúa sus niveles de glucosa y su evolución, y le dirá cómo la dieta y el ejercicio inciden de manera especial a su glucosa en sangre en un parche del tamaño de una moneda. El parche contiene un conjunto de sensores, una batería y una placa de circuito que transmite información de forma inalámbrica a una aplicación.
Figura 6: dispositivo de micromatriz de Biolinq que controla la glucosa en sangre (imagen: Biolinq).
Innovative Sensor Technology (iST) ha desarrollado biosensores para medir las concentraciones de glucosa, lactato, glutamina y glutamato, mediante el uso de varios electrodos que detectan corrientes de tan solo 20 pA. Es decir, 20 millones de millonésimas de amperios.
Y Sensera, una empresa especializada en soluciones de sensores de IoT y microfabricación, ha desarrollado diagnósticos comercialmente viables de tipo ”laboratorio en un chip” y ”órgano en un chip” que utilizan sus tecnologías patentadas de microdetección y microfluidos. La figura 7 muestra un ejemplo de microsensores utilizados en una aplicación de órgano en un chip. Muchos productos MEMS e IoT de Sensera están disponibles en Arrow Electronics.
Figura 7: microsensores de Sensera utilizados en una aplicación de órgano en un chip (imagen: Sensera).
¿Cómo será la ciencia médica dentro de una década? Vivimos en la era en que la ciencia ficción se hace realidad, y es emocionante pensar en cómo las aplicaciones de bioMEMS y microbioma en un chip seguirán desarrollándose y expandiendo los límites de la forma en que podemos medir y analizar partes de la anatomía humana.