Il nostro corpo ospita molti microrganismi diversi come batteri, virus, funghi e cellule estranee. Lo studio dei batteri è incrementato notevolmente con i recenti progressi nei sistemi microelettromeccanici (MEMS) e in particolare nella microelettronica. Ma i batteri non sono cattivi?
Sono tecnicamente dei corpi estranei e sono più numerosi delle nostre cellule, ma la maggior parte sono completamente innocui e, in realtà, alcuni sono essenziali per le normali funzioni corporee. Il nostro microbioma cambia quotidianamente quando variano elementi come la dieta, l'assunzione di farmaci, lo stress e altri fattori ambientali, ma partiamo dall'inizio dell'analisi del microbioma e da come l'elettronica ha "stimolato" la ricerca fisiologica e ottimizzato la nostra comprensione dell'anatomia umana.
Una breve storia dell'elettronica impiantabile
L'elettronica impiantabile esiste da oltre sei decenni, con la prima applicazione che risale a pochi anni dopo l'invenzione del transistor e la creazione di segnali radio a modulazione di frequenza (FM). Nel 1959, Mackay Noller e altri scienziati svilupparono e testarono trasmettitori radio che comunicavano informazioni fisiologiche dall'interno del corpo umano, principalmente dal tratto gastrointestinale. Poco dopo, altri ricercatori incorporarono unità di biotelemetria per misurare e comunicare informazioni sul bioma umano in una varietà di cavità del corpo senza alterare i parametri fisiologici e ottimizzando le tecniche di rilevamento e la trasmissione dei dati. La prima grande generazione di biotelemetria impiantabile (e deglutibile) negli anni '60 riportava parametri cardiovascolari (elettrocardiogramma [ECG], pressione sanguigna e flusso), respiratori (ossigeno e temperatura), neurofisiologici (attività nervosa) e gastrointestinali (pressione, pH e temperatura). La Figura 1 mostra un paio di circuiti di telemetria degli anni '60.
Figura 1: esempi di sistemi di telemetria impiantabili degli anni '60: a) Mackay-Blocking Oscillator e b) Ko-Tunnel Diode Telemetry Unit (Immagine per gentile concessione dell'articolo "Early History and Challenges of Implantable Electronics", di Wen H. Ko)
Alla fine degli anni '70, la tecnologia della biotelemetria era progredita alla velocità di un razzo con applicazioni più avanzate e a lungo termine che vanno dai pacemaker, agli stimolatori nervosi, ai dispensatori di insulina e persino alle applicazioni di medicina sportiva come il monitoraggio della pressione intracranica (ICP). La figura 2 mostra un sistema senza batteria che irradia una frequenza proporzionale alla pressione cranica circostante usata per l'analisi dei traumi alla testa.
Figura 2: Sistema di telemetria della pressione intracranica usato per l'analisi dei traumi cranici (Immagine per gentile concessione del libro bianco "The Advantages of Short Range Telemetry though intact skin for Physiological Measurements in both Animals and Man", di T. B. Fryer)
Il mondo odierno dell'analisi del microbioma umano dispone di dispositivi e tecnologie elettroniche altamente sofisticate. Esploriamo, quindi, alcuni degli sviluppi e delle applicazioni più recenti.
La tecnologia MEMS e le sue applicazioni nel microbioma
Organ-on-a-chip è una tecnologia relativamente nuova che utilizza una combinazione di microfluidici, sistemi microelettromeccanici biomedici (o bioMEMS) e biomateriali per imitare e simulare sistemi di organi a più livelli su un banco di laboratorio. Questo permette studi reali in vitro come test di farmaci o ricerca sulle malattie, mentre si sviluppano anche utili dispositivi impiantabili di assistenza alle funzioni. Le funzioni di cervello, fegato, cuore, rene, polmone e intestino sono state tutte implementate con successo su una piattaforma di chip e sono stati integrati vari tipi di elettronica.
Molti dispositivi organ-on-a-chip incorporano microsensori (o sensori MEMS) che aiutano nella trasduzione di parametri come pH, temperatura, pressione/forza, accelerazione, umidità, suono/vibrazione, campi magnetici e altri parametri biologici o chimici in un segnale elettrico. Questi microsensori includono quasi sempre un elemento meccanico (come un diaframma o un raggio a sbalzo) integrato con altri elementi microelettronici in un fattore di forma molto piccolo, ma generalmente richiedono una specie di elaborazione del segnale e calibrazione o compensazione per interfacciarsi con esso. I sensori capacitivi sono una delle tecniche di rilevamento più comuni utilizzate nei dispositivi MEMS e generalmente hanno una portata molto piccola. Ci sono molti modi per convertire una capacità variabile in un segnale misurabile, come un oscillatore o un ponte. La Figura 3 mostra alcuni esempi di queste interfacce analogiche.
Figura 3: Metodi per la misurazione delle variazioni di capacità: (A) ponte, (B) e (C) misurazione della corrente-tensione - singola/differenziale, (D) misurazione della frequenza, e (E) misurazione del tempo (Immagine per gentile concessione del libro "Sensors for Mechatronics" (Seconda edizione), di Paul Regtien e Edwin Dertien)
Molti sensori MEMS digitali hanno queste interfacce integrate all'interno del dispositivo e forniscono un'interfaccia più semplice come un'uscita analogica a livello TTL o un bus seriale come I2C o SPI. Sia che vengano usati in un dispositivo impiantabile, in un organ-on-a-chip, o in altre industrie non mediche, la tecnologia e la ricerca MEMS continuano a progredire man mano che miglioriamo la nostra capacità di produrre e micro-macchinare l'elettromeccanica su una scala microscopica. Molti dispositivi MEMS, come i sensori di flusso, temperatura, umidità e movimento, sono disponibili su Arrow Electronics.
Sfide associate all'impianto di componenti elettronici e alla progettazione di bio-elettromeccanica
Ci sono molte difficoltà associate all'impianto o all'interfacciamento di un dispositivo elettronico con un corpo umano, tra cui la riduzione al minimo delle dimensioni, del peso e del consumo energetico, proteggendo al contempo i circuiti da ambienti difficili e umidi. E soprattutto, il dispositivo deve essere sicuro e affidabile.
Iniziamo dalle dimensioni. Come si fa a rendere qualcosa il più piccolo possibile senza sacrificare le prestazioni? Avere un processo di progettazione che permette agli ingegneri meccanici ed elettrici di lavorare a stretto contatto sull'ottimizzazione del pacchetto e del layout meccanico è sicuramente un aiuto, e i sistemi CAD oggi hanno fatto passi da gigante rispetto alle metodologie di progettazione storiche nel permettere una visualizzazione completa prima che qualsiasi hardware sia prodotto.
Ma anche l'affidabilità è importante. Molti componenti elettronici impiantati e bioMEMS sono sigillati ermeticamente da un processo chiamato "potting", che crea una barriera indurita e gelatinosa tra i componenti e l'involucro. E a seconda del grado di classificazione del dispositivo medico (i dispositivi impiantabili sono generalmente di classe III, la classe di rischio più alta), alcuni standard IEC richiederanno che sia testato contro protocolli di sicurezza rigorosi e richiederanno funzioni di backup e ridondanze.
E infine, l'ottimizzazione dell'alimentazione (in particolare per i dispositivi impiantabili) ha da sempre rappresentato una sfida per gli ingegneri. Ci piacerebbe pensare di poter attingere alla fonte di energia centrale dell'Arc Reactor di Iron Man, ma invece usiamo piccole batterie, supercondensatori, tecniche di raccolta dell'energia e caratteristiche a bassa potenza dei componenti altamente ottimizzate. La raccolta di energia in vivo (IVEH) è stata una recente area di esplorazione che utilizza gli effetti piezoelettrici e triboelettrici, il potenziale endocleare, le celle a biocombustibile e la luce per fornire modi per ricaricare batterie o condensatori. Nel 2014, un team di ricerca coreano ha sviluppato un pacemaker che è alimentato completamente da materiale piezoelettrico flessibile, chiamato "nanogeneratore". La Figura 4 presenta un'illustrazione del percorso di alimentazione del pacemaker.
Figura 4: pacemaker cardiaco artificiale che utilizza l'energia elettrica da un materiale piezoelettrico flessibile (immagine per gentile concessione del whitepaper "Self-powered cardiac pacemaker enabled by flexible single crystalline PMN-PT piezoelectric energy harvester", di Geon-Tae Hwang e team del KAIST)
Esempi di dispositivi impiantabili, microbiome-on-a-chip e bioMEMS
Abbiamo parlato dell'evoluzione dei microsensori e della microelettronica e come questi sono stati utilizzati nel microbioma umano e negli organi simulati, ma ora vediamoli in azione.
La società francese Biomillenia, in combinazione con la piattaforma di bioinformatica microbica di QIAGEN, ha sviluppato una piattaforma di chip microfluidici basata su goccioline utilizzata per la coltura e l'analisi di microbi e specie batteriche a un livello senza precedenti. La loro piattaforma è in grado di esaminare fino a 100 milioni di microbi in tre giorni, mentre i metodi tradizionali richiederebbero fino a tre anni e un volume di analisi molto più grande.
Alla Tufts University, Fiorenzo Omenetto ha studiato come utilizzare la seta con un array LED come un dispositivo dissolvibile e impiantabile per indicare la concentrazione nel sangue di biomarcatori, come l'insulina. L'idea è che la seta tenga la matrice LED/transistor in posizione, poi usi anticorpi o enzimi per rilevare biomarcatori o marcatori di malattie, e poi alla fine si dissolva e lasci dietro di sé l'elettronica in silicio senza bisogno di un intervento chirurgico per la rimozione.
Il CardioMEMS HF System (Figura 5) di Abbott è un dispositivo impiantabile che utilizza la tecnologia MEMS per monitorare proattivamente la pressione sanguigna e trasmettere in modalità wireless a un'unità base per la lettura del paziente, consentendo di ridurre i guasti cardiaci e le indicazioni prima ancora che i sintomi appaiano. Apre anche a possibilità per la telemedicina e la personalizzazione dei piani di trattamento dei pazienti in base alle misurazioni prodotte dal dispositivo.
Figura 5: dispositivo CardioMEMS di Abbott che monitora e trasmette proattivamente i dati della pressione sanguigna (Immagine: Abbott)
Biolinq ha implementato un dispositivo micro-array (Figura 6) che valuta i livelli di glucosio e le tendenze e indica come la dieta e l'esercizio fisico impattano in modo unico sul livello di glucosio nel sangue, tutto su un cerotto delle dimensioni di un nichelino. Il cerotto contiene una serie di sensori, una batteria e un circuito che trasmette senza fili le informazioni a un'app
Figura 6: Il dispositivo micro-array di Biolinq che controlla il glucosio nel sangue (Immagine: Biolinq)
Innovative Sensor Technology (iST) ha sviluppato biosensori utilizzati per misurare le concentrazioni di glucosio, lattato, glutammina e glutammato utilizzando vari elettrodi che percepiscono una corrente di soli 20 pA. Ovvero, 20 milioni di milionesimi di ampere!
E Sensera, un'azienda specializzata in soluzioni di sensori IoT e microfabbricazione, ha sviluppato una diagnostica lab-on-a-chip e organ-on-a-chip commercialmente fattibile utilizzando le sue tecnologie brevettate di microsensing e microfluidica. La Figura 7 mostra un esempio di microsensori utilizzati in un'applicazione organ-on-a-chip. Molti prodotti MEMS e IoT di Sensera sono disponibili presso Arrow Electronics.
Figura 7: microsensori Sensera utilizzati in un'applicazione organ-on-a-chip (Immagine: Sensera)
Come sarà la scienza medica tra dieci anni? Viviamo nell'era della fantascienza che diventa realtà, ed è emozionante pensare a come le applicazioni bioMEMS e microbiome-on-a-chip continueranno a svilupparsi e a spingere i confini di come possiamo misurare e analizzare parti dell'anatomia umana.